Indikationsstellung zur medikamentösen Therapie und Wirkstoffauswahl
Basis der kardiovaskulären Prävention und Behandlung von Fettstoffwechselstörungen sind geeignete Ernährungsumstellung, körperliche Aktivität und – sofern erforderlich – Einstellung des Rauchens und Blutdrucknormalisierung. 

Zur medikamentösen Lipidsenkung stehen HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), Cholesterinresorptionshemmer, PCSK9-Inhibitoren, Fibrate und Anionenaustauscher zur Verfügung. Fibrate besitzen jedoch auf Grund ihres Nebenwirkungsprofils keine klinische Relevanz mehr. Nikotinsäurederivate sind auf Grund ihres negativen Nutzen-Risiko-Verhältnisses in Deutschland nicht mehr zugelassen. 

Die guten Belege zur Wirksamkeit für die Sekundär- und Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse qualifizieren Statine für diese Indikation zu Mitteln der ersten Wahl.

Bei Patienten ohne klinisch manifeste kardiovaskuläre Erkrankungen („Primärprävention“) ist eine strenge Indikationsstellung erforderlich. Bei einem individuellen absoluten Risiko von ≥ 20 %, innerhalb von zehn Jahren ein kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden, wird eine Statingabe empfohlen. Das Vorhandensein kardiovaskulärer Erkrankungen oder einer familiären Hypercholesterinämie (FH) qualifiziert per se zur Indikationsstellung für eine Therapie mit Statinen. So ist die LDL-Cholesterinsenkung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) mit einer Verlangsamung der Atherosklerose und Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen und Letalität verbunden.

Mit der initialen Statindosis wird bereits ein Großteil des insgesamt zu erwartenden therapeutischen Effektes erreicht. Für jede weitere Erhöhung der Statindosis sind geringere absolute Risikoreduktionen zu erwarten. Daher ist die Indikation für eine hohe Statindosierung kritisch zu stellen und lediglich für Patienten mit besonders hohem kardiovaskulärem Risiko gegeben.

Bei Nebenwirkungen unter Statinen soll zunächst durch Reduzierung der Dosis oder Umsetzung auf ein anderes Statinpräparat die Weiterführung der Behandlung versucht werden.

Für weitere Lipidsenker wie Anionenaustauscher, Fibrate, Ezetimib (Cholesterinresorptionshemmer) und PCSK9-Inhibitoren fehlen eindeutige und konsistente Belege zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos, vor allem zur Mortalität, wie sie für Statine vorliegen. Diese Wirkstoffe können daher nicht für den Routineeinsatz im Rahmen der kardiovaskulären Prävention empfohlen werden. Ihre Gabe kann dann erwogen werden, wenn Statine kontraindiziert oder unverträglich sind.
Quelle: Empfehlung zur Therapie von Fettstoffwechselstörungen, AKdÄ (2012); Nationale VersorgungsLeitlinie Chronische KHK (04/2019); KBV – Wirkstoff aktuell Ezetimib/Simvastatin (11/2015)

Ezetimib
Im Unterschied zur Statintherapie gibt es bisher keinen klaren Nachweis, dass klinische Endpunkte durch die Einnahme von Ezetimib in Mono- oder Kombinationstherapie positiv beeinflusst werden und somit Patienten einen Nutzen haben. Basis für die Marktzulassung war allein die Wirkung auf den Surrogatparameter LDL-Cholesterin. An dieser Bewertung ändert auch die Mitte 2015 publizierte IMPROVE-IT-Studie nichts. Der Nachweis eines moderaten klinischen Nutzens von Ezetimib beschränkt sich auf Patienten in der Sekundärprävention mit kurz zurückliegendem akuten Koronarsyndrom. Als einzige Endpunktkomponente wird darin die Rate nicht-tödlicher Myokardinfarkte gesenkt. Wobei für die Verhinderung eines solchen Ereignisses insgesamt 412 Patienten ein Jahr lang behandelt werden müssten. Eine Reduktion der kardiovaskulären Mortalität und Gesamtmortalität wurde für Ezetimib bislang nicht nachgewiesen. Daher gilt weiterhin, dass Ezetimib nur als Reservemittel bei familiärer Hypercholesterinämie und bei echter Unverträglichkeit von Statinen gilt.

Der Gemeinsame Bundesausschusses hat zum 14.02.2019 eine Aufhebung des Therapiehinweises zu Ezetimib laut Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) – Anlage IV in der Fassung vom 17. Dezember 2009 beschlossen. Ausgangspunkt hierfür war, dass die Erweiterung des Anwendungsgebietes von Ezetimib um die Prävention kardiovaskulärer Ereignisse (seit März 2016) bislang keinen ausdrücklichen Niederschlag im Therapiehinweis gefunden hat. Unter Berücksichtigung der aktuellen Entwicklungen und Diskussionen über die Therapiestrategien bei Patienten mit kardiovaskulärem Risiko, hält der G-BA jedoch eine umfassende Neufassung des Therapiehinweises für sachgerecht. Die allgemeine Geltung des Wirtschaftlichkeitsgebots nach § 12 SGB V bleibt bei der Verordnung von Ezetimib trotz Aufhebung des Therapiehinweises unberührt. 

Weiterhin wurde am 22.11.2018 eine Beauftragung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) zu einer vergleichenden Nutzenbewertung von Ezetimib in Kombination mit einem Statin in dem gemäß Fachinformation zugelassenen Anwendungsgebiet „Prävention kardiovaskulärer Ereignisse“ beschlossen.
Quelle: Empfehlung zur Therapie von Fettstoffwechselstörungen, AKdÄ (2012); Nationale VersorgungsLeitlinie Chronische KHK (04/2019); KBV – Wirkstoff aktuell Ezetimib/Simvastatin (11/2015); Arzneimittel-Richtlinie/Anlage IV: Aufhebung des Therapiehinweises zu Ezetimib (02/2019); Beauftragung IQWiG: Nutzenbewertung von Ezetimib (11/2018)

PCSK9-Inhibitoren Evolocumab / Alirocumab
Ein Zusatznutzen in Bezug auf die kardiovaskuläre Morbidität und die Mortalität konnte bislang für keinen der PCSK9-Inhibitoren gegenüber dem G-BA nachgewiesen werden. 

Der G-BA hat daher mit Beschlüssen vom 13.08.2016 / 29.06.2017 bzw. 25.10.2016 die Verordnung von PCSK9-Inhibitoren zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung von bestimmten Bedingungen abhängig gemacht:

1. Heterozygot familiäre oder nicht familiäre Hypercholesterinämie oder gemischte Dyslipidämie bei therapierefraktären Verläufen, bei denen grundsätzlich, trotz einer über einen Zeitraum von 12 Monaten dokumentierten, maximalen diätetischen und medikamentösen lipidsenkenden Therapie oder andere Lipidsenker bei Statin-Kontraindikation der LDL-C Wert nicht ausreichend gesenkt werden kann und daher davon ausgegangen wird, dass die Indikation zur Durchführung einer LDL-Apherese besteht.
2. Komorbidität i.S. einer gesicherten vaskulären Erkrankung (KHK, zerebrovaskuläre Manifestation, pAVK) verbunden mit regelhaft weiteren Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse, z. B. Diabetes mellitus, Nierenfunktion GFR unter 60 ml / min.
3. Patienten mit gesicherter familiärer heterozygoter Hypercholesterinämie unter Berücksichtigung des Gesamtrisikos familiärer Belastung.
4. Einleitung und Überwachung der Therapie ausschließlich durch Fachärzte für Innere Medizin und Kardiologie / Fachärzte für Innere Medizin und Nephrologie / Fachärzte für Innere Medizin und Endokrinologie und Diabetologie / Fachärzte für Innere Medizin und Angiologie und / oder durch an Ambulanzen für Lipidstoffwechselstörungen tätige Fachärzte. 

Hinweis: Die PCSK9-Inhibitoren werden im Rahmen der Richtwerteprüfung nicht bei der Ermittlung der Richtwerte der betroffenen Fachgruppen berücksichtigt. Ihre Anwendung führt daher nicht zu einer statistischen Auffälligkeit, die Indikationsstellung kann jedoch in Form von Stichproben oder auf Einzelantrag von Krankenkassen überprüft werden. Es empfiehlt sich daher bei Verordnung zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung die Kriterien der Zulassung als auch die einschränkenden Kriterien der Verordnungsfähigkeit zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung in vollem Umfang zu beachten und die Indikationsstellung entsprechend dem Berufsrecht exakt zu dokumentieren. 

Quellen: Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (neue wissenschaftliche Erkenntnisse) – Evolocumab (06.09.2018); Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (neue wissenschaftliche Erkenntnisse) – Alirocumab (02.05.2019); Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage III – Übersicht über Verordnungseinschränkungen und -ausschlüsse Evolocumab (02.06.2016); Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage III – Übersicht über Verordnungseinschränkungen und -ausschlüsse Nummer 35a – Evolocumab (29.06.2017); Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage III – Übersicht über Verordnungseinschränkungen und -ausschlüsse Alirocumab (25.10.2016) 

Verordnungseinschränkungen
Lipidsenker sind nach Ziffer 35 Anlage III der Arzneimittelrichtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses nur bei bestehender vaskulärer Erkrankung (KHK, cerebrovaskuläre Manifestation, pAVK) sowie bei hohem kardiovaskulärem Risiko (über 20 Prozent Ereignisrate/10 Jahre auf der Basis der zur Verfügung stehenden Risikokalkulatoren) zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnungsfähig.

Hierbei ist die quantitative Berechnung des kardiovaskulären Risikos als Ergebnis des Risikokalkulators nicht als abschließend anzusehen.

Da mit den verfügbaren Kalkulatoren nicht alle Risikokonstellationen abgebildet werden, sind sie als Hilfestellung bei der Bewertung des individuellen kardiovaskulären Risikos des Patienten zu verstehen.

Gegebenenfalls sind zusätzlich patientenindividuelle Faktoren zu berücksichtigen. Beispiel hierfür sind z.B. Patienten mit primärer familiärer Hypercholesterinämie. Diese haben ein hohes kardiovaskuläres Risiko. Allerdings wird die primäre familiäre Hypercholesterinämie in den Risikokalkulatoren nicht als eigenständiger Faktor berücksichtigt. Das tatsächliche Risiko liegt in diesem Fall höher als das mittels Risikokalkulator berechnete.

Es sollte daher in jedem Einzelfall geprüft werden, inwieweit bei einem Patienten weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren in die Risikobewertung einzubeziehen sind und wie sie in Hinblick auf das Risiko ggf. auch individuell zu gewichten sind. Eine Dokumentation der Verordnungsbegründung ist notwendig.
Quelle: Ziffer 35 Anlage III AM-RL; FAQ der KBV zur AM-RL (04/2019)

Beachten Sie darüber hinaus die in der Anlage zur aktuellen Arzneimittelvereinbarung aufgeführten Zielvereinbarungen zwischen der KVBW und den Krankenkassenverbänden des Landes. Dort ist eine Höchstquotenregelung für Ezetimib vereinbart worden.
Quelle: Arzneimittelvereinbarung BW (2019)