Allgemeine Behandlungsziele für Patienten mit depressiven Störungen sind:

•      die Symptome der depressiven Störung zu vermindern und letztlich eine vollständige Remission zu erreichen 
•      die Mortalität zu verringern, insbesondere Suizide zu verhindern 
•      die berufliche und psychosoziale Leistungsfähigkeit wieder herzustellen
•      die Wahrscheinlichkeit für einen direkten Rückfall oder eine spätere Wiedererkrankung zu reduzieren
•      Verbesserung der Lebensqualität sowie der psychosozialen Leistungsfähigkeit und Teilhabe
•      wenn keine Besserung erreicht werden kann, dann Verschlimmerung zu verhüten

Leichte bis mittelschwere depressive Episoden werden häufig in der hausärztlichen Praxis behandelt. Ein Facharzt für Psychiatrie und Psychotherapie sollte immer einbezogen werden, wenn eine mittelschwere bis schwere Symptomatik vorliegt, bei ausbleibender Besserung nach mehr als 6-wöchiger Behandlung, bei unklarer psychiatrischer Differentialdiagnostik oder komorbiden psychiatrischen Störungen. 
Eine Indikation zu einer stationären psychiatrisch/psychotherapeutischen Behandlung besteht bei:

•      akuter suizidaler Gefährdung oder Fremdgefährdung
•      der Gefahr der depressionsbedingten Isolation und anderen schwerwiegenden psychosozialen Faktoren
•      den Therapieerfolg massiv behindernden äußeren Lebensumständen
•      Therapieresistenz gegenüber ambulanten Therapien
•      der Gefahr einer weiteren Chronifizierung
•      so schweren Krankheitsbildern, dass die ambulanten Therapiemöglichkeiten nicht ausreichen
   

Die Behandlung einer Depression, insbesondere wenn es sich um eine rezidivierende Depression handelt, lässt sich grundsätzlich in drei Phasen gliedern:

• die Akuttherapie
• die Erhaltungstherapie
• die Rezidivprophylaxe

Akuttherapie: Diese Behandlungsphase soll den Leidensdruck lindern, die Symptome behandeln und möglichst eine weitestgehende Remission erreichen sowie die berufliche und psychosoziale Leistungsfähigkeit und Teilhabe wiederherstellen und die Mortalität beherrschen.

Erhaltungstherapie: Die Beendigung der Behandlung direkt nach einer akuten depressiven Episode ist mit einer hohen Rückfallgefahr verbunden. Eine Weiterführung der Therapie soll den oft noch instabilen Zustand des Patienten stabilisieren und das Rückfallrisiko reduzieren. Es wird deshalb empfohlen, bei alleiniger Pharmakotherapie noch 6 bis 12 Monate nach Remission nachzubehandeln, bei alleiniger Psychotherapie mindestens 12 Monate nach Remission. Bei fehlender Indikation für eine Rezidivprophylaxe sollte die Medikation nach Ende der Erhaltungstherapie ausgeschlichen werden.

Rezidivprophylaxe: Bei Patienten mit erhöhtem Rückfallrisiko (2–3 oder mehr depressiven Episoden) und bedeutsamen funktionellen Einschränkungen in den letzten 5 Jahren wird die Fortführung der Einnahme des Antidepressivums mindestens 2 Jahre lang zur Langzeitprophylaxe empfohlen.
 

3.2.1    Pharmakotherapie

Vor Beginn einer medikamentösen Therapie mit einem Antidepressivum sollte ein ausführliches Aufklärungsgespräch mit dem Patienten, evtl. auch unter Einbeziehung von Angehörigen, erfolgen. Bei der Aufklärung über Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten sollen die unterschiedlichen Optionen mit ihren Vor- und Nachteilen umfassend und in verständlicher Form dargestellt werden. 
 

Wirkstoffgruppen zur Behandlung der Depression

Antidepressiva werden nach ihrer chemischen Struktur und ihrem postulierten Wirkmechanismus gegliedert. Innerhalb einer Gruppe sind das Wirkungs- und Verträglichkeitsprofil zwischen den einzelnen Substanzen im Regelfall in hohem Maße vergleichbar. Ein Wechsel zwischen verschiedenen Medikamenten einer Substanzgruppe macht normalerweise keinen Sinn. 
 

3.2.1.7    Melatonin-Rezeptor-Agonist

Agomelatin ist ein Serotonin-5-HT₂ Rezeptor- Antagonist und hat außerdem agonistische Effek-te auf Melatoninrezeptoren (MT₁/ MT₂). Die Substanz wirkt antidepressiv, schlaffördernd und normalisiert den zirkadianen Rhythmus, der bei Depressionen gestört sein kann.
Gemäß den Fachinformationen der Hersteller wurde die Wirksamkeit und Sicherheit bei älteren Patienten nur bis zum Alter = 75 Jahren belegt. Bei Patienten > 75 Jahren konnte eine Wirksamkeit nicht belegt werden, weshalb Agomelatin bei Patienten dieser Altersgruppe nicht angewendet werden soll. Bei mit Agomelatin behandelten Patienten wurden Fälle von Leberschädigung berichtet, darunter Leberinsuffizienzen, die bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung tödlich verlaufen sind oder in Folge eine Lebertransplantation nach sich zogen. Vor und während einer Behandlung mit Agomelatin sind regelmäßige Leberwertkontrollen erforderlich. Für Patienten, bei denen die Transaminasewerte das 3-fache des oberen Normbereichs überschreiten ist Agomelatin kontraindiziert.
 

3.2.1.8    Weitere antidepressiv wirksame Substanzen

Johanniskraut (Hypericum perforatum): Bei Johanniskrautpräparaten handelt es sich um Pflanzenextrakte deren Wirkprinzip nicht vollständig geklärt ist. Klinisch relevante Interaktionen mit gängigen Arzneimitteln schränken die Anwendbarkeit besonders für ältere und multimorbide Patienten ein. Studien, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Johanniskraut systematisch untersuchten, weisen häufig eine unzureichende oder allenfalls befriedigende methodische Qualität auf. Auch eine 2023 publizierte Metaanalyse laut der Johanniskraut gegenüber SSRI’s in der Behandlung von leichten und mittelschweren Depressionen als mindestens ebenso effektive und nebenwirkungsärmere Alternative zu SSRI eingeschätzt wird, ist in ihrer Aussagekraft erheblich eingeschränkt, da die Qualität der insgesamt 14 eingeschlossenen Studien nicht bewertet wurde. Zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung sind nur Präparate verordnungsfähig, deren Wirkstoffgehalt standardisiert ist und die zur Behandlung von leichten bis mittelschweren depressiven Episoden zugelassen sind. Für diese Präparate besteht eine Verschreibungspflicht. Neben den verschreibungspflichtigen Präparaten existieren zudem noch rezeptfreie apothekenpflichtige Präparate mit Zulassung zur Behandlung depressiver Verstimmungen sowie leichter Depressionen (OTC-Arzneimittel). Vom Erwerb und Einsatz freiverkäuflicher, nicht apothekenpflichtiger und nicht standardisierter Präparate zur Behandlung von depressiven Erkrankungen ist abzuraten.

Trazodon ist ein Antagonist an Serotonin-5-HT₂ Rezeptoren und in höherer Dosierung zusätzlich ein Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer. Ferner wirkt es schwach als a-2-Rezeptorantagonist sowie blockierend auf Histamin-1-Rezeptoren. Eine stark ausgeprägte Affinität zu zentralen Alpha1-Rezeptoren sowie die relativ schwache antagonistische Affinität zu H1-Rezeptoren sind wahrscheinlich für die sedierenden Eigenschaften von Trazodon verantwortlich Bereits in geringen Dosierungen wirkt Trazodon stark sedierend. 

Tianeptin erhöht im Gegensatz zu anderen Antidepressiva nicht die intrasynaptische Serotoninkonzentration, sondern verringert sie, indem es die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt in das präsynaptische Neuron fördert.

Lithiumsalze werden im engeren Sinn nicht zu den Antidepressiva gezählt. Das Wirkprinzip beruht auf einer komplexen Beeinflussung der intrazellulären Signaltransduktion mit Folgeeffekten auf die Neurotransmitterregulation und die Genexpression. In der Depressionsbehandlung sind die Prophylaxe der bipolaren affektiven Störung (auch im Rahmen schizoaffektiver Psychosen) und Episoden einer Major Depression, Behandlung manischer Episoden, die akut-antidepressive Behandlung im Rahmen der Lithiumaugmentation, die akut-antidepressive Behandlung im Rahmen einer Lithium-Monotherapie und die antisuizidale Wirksamkeit von Bedeutung. Zahlreiche Studien zeigen einen deutlichen suizidalitätsreduzierenden Effekt. Eine spezielle Zulassung zur Vorbeugung von Suiziden oder Suizidversuchen hat Lithium aber nicht. Zahlreiche Studien, Übersichtsarbeiten und Metaanalysen belegen schließlich die Wirksamkeit von Lithium in der Rezidivprophylaxe.

Esketamin blockiert den N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDAR) und hemmt hierdurch die Glutamatfreisetzung. Zugelassen ist es in Kombination mit einem SSRI oder SNRI bei Erwachsenen mit therapieresistenter Major Depression, die in der aktuellen mittelgradigen bis schweren depressiven Episode auf mind. zwei unterschiedliche Therapien mir Antidepressiva nicht angesprochen haben, sowie in Kombination mit einer oralen antidepressiven Therapie bei erwachsenen Patienten mit einer mittelgradigen bis schweren Episode einer Major Depression als akute Kurzzeitbehandlung zur schnellen Reduktion depressiver Symptome, die nach ärztlichem Ermessen einem psychiatrischen Notfall entsprechen. Es gilt zu beachten, dass die Entscheidung zur Verordnung des Arzneimittels von einem Psychiater getroffen werden muss und die Anwendung durch den Patienten unter der direkten Aufsicht von medizinischem Fachpersonal zu erfolgen hat. Die für die nach Anwendung von Esketamin erforderliche Nachbeobachtung über 40 Minuten vorgesehene GOP kann nur von Fachärzten für Psychiatrie und Psychotherapie, für Nervenheilkunde, Neurologie und Psychiatrie, Kinder- und Jugendpsychiatrie sowie Kinder- und Jugendpsychiatrie und -psychotherapie berechnet werden. Daher empfiehlt es sich, dass auch Folgeverordnungen nur von diesen Fachgruppen ausgestellt werden.
Der Wirkstoff Esketamin hat bei der Behandlung von Erwachsenen mit schwerer therapieresistenter Depression in einem zweiten Nutzenbewertungsverfahren einen beträchtlichen Zusatznutzen mit Beschluss des G-BA vom 21.09.2023 zugesprochen bekommen. Die erneute Nutzenbewertung von Esketamin beruht auf klinischen Daten der ESCAPE-TRD-Studie, einer offenen, randomisierten, kontrollierten und multizentrische Studie, in welcher Esketamin mit Quetiapin retard, jeweils in Kombination mit einem SSRI oder SNRI, verglichen wurde. Für das Gesamtergebnis seien Vorteile beim Erreichen einer Symptombesserung bzw. -freiheit sowie in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und bei den Nebenwirkungen relevant gewesen. Hierzu ist anzumerken, dass mit Ausnahme des 2015 zugelassenen und im August 2016 durch den Hersteller vom Markt genommenen Vortioxetin bisher kein weiteres Antidepressivum das Verfahren der Frühen Nutzenbewertung durchlaufen hat, da alle zum sog. „Bestandsmarkt“ zählen, also vor 2011 zugelassen wurden. Zwischen dem GKV-Spitzenverband und dem pharmazeutischen Unternehmen wurde eine bundesweite Praxisbesonderheit vereinbart. Diese gilt rückwirkend zum 21.09.2023 ab dem ersten Behandlungsfall und umfasst beide zugelassene Anwendungsgebiete (https://www.gkv-spitzenverband.de/media/dokumente/krankenversicherung_1/arzneimittel/amnog_praxisbesonderheiten/21025pb20230921.pdf).

Bei einer Therapie mit Esketamin gilt es, neben der engen Indikationsstellung und der notwendigen Aufsicht durch medizinisches Personal auch die hohen Kosten der Therapie zu beachten (Jahrestherapiekosten: 6.835,48 € - 40.934,32 €). 
 

3.2.2    Psychotherapie und nicht-medikamentöse Therapieformen

In Deutschland existiert eine Vielzahl unterschiedlicher psychotherapeutischer Verfahren, für deren Anerkennung in Deutschland jedoch strenge Kriterien gelten. Im ambulanten Bereich werden daher nur vier Verfahren durch die GKV bezahlt („Richtlinienverfahren“):

•      Verhaltenstherapie bzw. kognitive Verhaltenstherapie
•      Analytische Psychotherapie 
•      Tiefenpsychologisch fundierte Psychotherapie
•      Systemische Therapie

Für einige weitere Methoden wurde zwar vom wissenschaftlichen Beirat Psychotherapie die wissenschaftliche Anerkennung im Bereich der affektiven Störung festgestellt, sie sind aber im Rahmen der ambulanten Versorgung nicht zu Lasten der gesetzlichen Krankenkasse erstattungsfähig. Psychotherapie kann als Einzeltherapie, als Gruppentherapie oder als Kombination aus Einzel- und Gruppentherapie durchgeführt werden, bei der systemischen Therapie auch im Mehrpersonensetting.
 

Zu Beginn einer medikamentösen Therapie einer depressiven Episode wird in den ersten 4 Behandlungswochen ein wöchentliches Monitoring empfohlen, danach in Intervallen von 2 – 4 Wochen und nach 3 Monaten in längeren Intervallen. Bei Auftreten akuter und schwerwiegender Nebenwirkungen muss auch eine schnellere Kontaktaufnahme, z.B. telefonisch, möglich sein. 
Sprechen Patienten nach vier Wochen nicht auf die Therapie an, sollen zunächst Ursachen für diesen Verlauf evaluiert werden. Zu diesen Ursachen gehören insbesondere:

•      Fehldiagnose einer depressiven Störung
•      eine nicht ausreichende Mitarbeit des Patienten
•      eine nicht angemessene Dosis und ein zu niedriger Serumspiegel (TDM)
•      somatische und psychische Komorbidität sowie eine depressiogene Komedikation

Neben differentialdiagnostischen Maßnahmen gehören die gründliche Anamnese mit Abfrage der Adhärenz und Komedikation sowie ggf. eine Kontrolle der Serumspiegel zur guten klinischen Praxis, um die Ursache von Nichtansprechen zu evaluieren.
Nach 3 – 4 Wochen soll eine genaue Wirkungsprüfung erfolgen und entschieden werden, ob eine Änderung des Therapieregimes sinnvoll ist. Bei Patienten mit sehr schweren Erkrankungen oder bei solchen, die schon mit mehreren Antidepressiva vorbehandelt waren, sowie älteren Patienten mit bisweilen häufig verzögertem Ansprechen ist ein deutlicher Effekt häufig erst nach ca. 6 Wochen beurteilbar. Die Umstellung einer nicht-wirksamen Behandlung sollte aber nicht länger hinausgezögert werden. Neben medikamentösen Behandlungsstrategien wie der Kombination, Augmentation oder dem Wechsel des Antidepressivums sollte zusätzlich eine Psychotherapie angeboten werden. 
 

3.3.1    Wechsel des Antidepressivums

Reagiert ein Patient auf eine initial gegebene Medikation nicht oder nur in ganz geringem Umfang oder kommt es zu nicht tolerablen Nebenwirkungen, kann ein einmaliger Wechsel auf ein Antidepressivum mit anderem Wirkmechanismus angeboten werden. Bei Wechsel des Antidepressivums soll wegen möglicher Wechselwirkungen eine schrittweise Aufdosierung des neuen und ein ausschleichendes Absetzen des alten Antidepressivums erfolgen.

3.3.2    Dosiserhöhung und Augmentation

Patienten, die nicht auf eine Monotherapie mit Antidepressiva ansprechen, kann eine Augmentation angeboten werden. Zugelassen sind hierbei Lithium sowie das Antipsychotikum Quetiapin. 
Der Einsatz weiterer Antipsychotika (wie Aripiprazol, Olanzapin oder Risperidon) im Rahmen einer Depressionsbehandlung mit Augmentation stellt einen Off-Label-Use dar.

3.3.3    Kombination mit einem weiteren Antidepressivum

Patienten, die nicht auf eine Monotherapie mit Antidepressiva ansprechen, sollte eine Kombination von SSRI, SNRI oder TZA einerseits mit Mianserin oder Mirtazapin oder Trazodon andererseits angeboten werden.