3.1 Indikation zur medikamentösen Migräneprophylaxe und Therapieziele

Eine Migräneprophylaxe ist aufgrund empirischer Erkenntnisse indiziert, wenn bei episodischer Migräne drei oder mehr Anfälle pro Monat auftreten, die die Lebensqualität deutlich einschränken, eine Zunahme der Attackenfrequenz beobachtet wird, regelmäßig Migräneattacken auftreten, die länger als 72 h anhalten oder auf eine angemessene Akuttherapie nicht ausreichend ansprechen, besonders schwere Krankheitsfälle mit langanhaltenden Auren vorliegen, Schmerz- und Migränemittel an mehr als zehn Tagen im Monat eingenommen werden müssen oder eine chronische Migräne vorliegt (> 3 Monate Kopfschmerzen an monatlich mindestens 15 Tagen und davon 8 Tage mit typischer Migränesymptomatik) [2]. 
Als Ziel einer prophylaktischen Behandlung sollen in erster Linie die Anfallshäufigkeit, die Dauer und die Schwere von Migräneanfällen reduziert werden. Maßnahmen zur Migräneprophylaxe werden in erster Linie als erfolgreich angesehen, wenn die Anzahl von Migräneattacken bei episodischer Migräne unter der Behandlung um 50 % oder mehr, bei chronischer Migräne um mindestens 30 % zurückgeht. Daneben sollen die Leistungsfähigkeit verbessert, die Arbeitsunfähigkeit vermindert und die Krankheitsprogression verlangsamt werden. Durch die Verminderung der Attackenintensität soll das Ansprechen auf die Akutmedikation verbessert werden [2]. Alternative klinisch akzeptable Kriterien sind signifikante Verbesserungen von validierten, migränespezifischen, patientenbezogenen Outcome-Messungen wie eine Reduzierung des MIDAS-Scores (Migraine Disability Assessment) um 30 % für diejenigen mit Basiswerten über 20 oder eine Reduzierung der Punktzahl beim 6-Punkte-Headache-Impact-Test (HIT-6) um mindestens 5 Punkte [1].
 

3.2 Konventionelle Migräne-Prophylaktika

Die Auswahl des initial einzusetzenden konventionellen oralen Wirkstoffs zur Migräneprophylaxe sollte primär anhand der möglichen Nebenwirkungen der oralen Wirkstoffe, etwaigen Kontraindikationen und patientenindividuellen Gegebenheiten (z.B. Komorbiditäten) getroffen werden. Die Nebenwirkungen treten häufig frühzeitig während der Eindosierungsphase auf. Ein langsames Einschleichen bei der Prophylaxe mit oralen Medikamenten kann das Risiko unerwünschter Effekte verringern. Entsprechend sollte ein Behandlungsversuch mit ausreichender Behandlungsdauer durchgeführt werden, bevor ein Therapiewechsel oder -abbruch zu erwägen ist. Die Wirksamkeit der Therapie ist innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Erreichen der Enddosis zu bewerten [1].

3.2.1 Betablocker (Metoprolol, Propranolol)

Beide Betablocker stellen im Allgemeinen eine gut verträgliche Therapieoption zur Migräneprophylaxe dar und können als Erstlinientherapeutika gemäß Zulassung eingesetzt werden. 
Die Rate an psychiatrischen Nebenwirkungen (insbesondere Depression) ist laut einer umfassenden systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse aus dem Jahr 2021 gegenüber Placebo nicht erhöht. Lediglich Erschöpfung, Müdigkeit und Schlafstörungen traten häufiger als unter Placebo auf [16].

Nebenwirkungen (Auswahl):
-    Häufig: Müdigkeit, Bradykardie, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, orthostatische Hypotonie, Schwindel
-    Gelegentlich: Schlafstörungen, Depressive Verstimmungszustände, Obstipation, Diarrhoe
-    Bronchospasmus

Kontraindikationen (Auswahl):
-    Absolute KI: AV-Block II. oder III. Grades, Bradykardie, dekompensierte oder manifeste Herzinsuffizienz, Sick-Sinus-Syndrom, Asthma bronchiale, Hypotonie
-    Relative KI: AV-Block I. Grades, Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerspiegeln, stark eingeschränkte Leberfunktion

3.2.2 Amitriptylin

Amitriptylin ist in der Prophylaxe der Migräne wirksam und hat eine vergleichbare Wirkung wie Topiramat [1]. Die beste Wirkung bestand nach der Einnahme über 4 Monate, entscheidend ist daher eine entsprechend lange Therapie [1].

Nebenwirkungen (Auswahl): 
-    Sehr häufig: Müdigkeit, Mundtrockenheit, Schwindel, Obstipation, Übelkeit, Orthostatische Hypotonie, Gewichtszunahme
-    Häufig: Libido vermindert, Erektionsstörung

Kontraindikationen (Auswahl):
-    Absolute KI: Kürzlich zurückliegender Herzinfarkt, Herzblock jeglichen Grades oder Herzrhythmusstörung und Koronarinsuffizienz, Schwere Lebererkrankung
-    Relative KI: Hyperthyreose oder Behandlung mit Schilddrüsen-Arzneimitteln, Prostatahypertrophie, Krampfleiden, Verlängerung QT-Intervall beachten, Gefahr von Glaukomattacken bei flacher Vorderkammer und engem Kammerwinkel

3.2.3 Flunarizin

Die Wirksamkeit von Flunarizin unterscheidet sich nicht von der von Metoprolol, allerdings kommt es unter der Einnahme von Flunarizin häufiger zu Nebenwirkungen (bsp. Depression, Gewichtszunahme) [1]. Das Zulassungsgebiet beschränkt sich auf die Prophylaxe einfacher und klassischer Migräne bei Patienten mit häufigen und schweren Migräneanfällen, wenn die Behandlung mit Beta-Rezeptorenblockern kontraindiziert ist oder keine ausreichende Wirkung gezeigt hat. Nach spätestens 6 Monaten sollte die Behandlung beendet werden und nur bei Rückkehr der behandelten Symptome wieder aufgenommen werden.

Nebenwirkungen (Auswahl):
-    Sehr häufig: Gewichtszunahme
-    Häufig: Müdigkeit, Depressionen, gastrointestinale Beschwerden
-    Gelegentlich: Parkinsonismus, extrapyramidale Erkrankungen, Tremor

Kontraindikationen (Auswahl):
-    Absolute KI: Depression, Vorbestehende Symptome von Morbus Parkinson oder anderen extrapyramidalen Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit

3.2.4 Topiramat

Topiramat ist gemäß Fachinformation indiziert bei Erwachsenen zur Prophylaxe von Migräne-Kopfschmerzen nach sorgfältiger Abwägung möglicher alternativer Behandlungsmethoden. Dies ist auf die im Vergleich zu anderen konventionellen Prophylaktika deutlich schlechtere Verträglichkeit und ein ausgeprägteres Nebenwirkungsprofil zurückzuführen. Eine Dosierung von mehr als 100 mg täglich geht laut einer Metaanalyse mit drei eingeschlossenen Studien nicht mit einem Wirksamkeitsgewinn einher [17]. Zur Migräneprophylaxe ist Topiramat in der Schwangerschaft absolut kontraindiziert. Topiramat muss abgesetzt werden, wenn die Patientin schwanger wird oder eine Schwangerschaft plant. Eine Verordnung für Patientinnen im gebärfähigen Alter ist nur unter Einhaltung des Schwangerschaftsverhütungsprogramm gemäß Fachinformation möglich. Empfohlen wird während der Behandlung und für mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Topiramat eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. 2023 informierte hierüber ein Rote Handbrief [18].

Nebenwirkungen (Auswahl): 
-    Sehr häufig: Depression, Gewichtsabnahme, Parästhesien
-    Häufig: kognitive Störungen, Angst, Sedierung
-    Gelegentlich: Psychosen, suizidale Gedanken und Verhalten, Verlust der Libido, Verlust der Spontansprache, Bewusstseinseinschränkung, Taubheit, Hypotension, orthostatische Hypotension, Schlafstörungen, Affektverflachung
-    Selten: Glaukom

Kontraindikationen (Auswahl):
-    Absolute KI: Frauen im gebärfähigen Alter
-    Relative KI: Depression, Überwachung auf Gewichtsverlust empfohlen, Prädisposition zur Nephrolithiasis, Augenerkrankungen in der Anamnese, bei Risiko des Auftretens einer metabolischen Azidose, Niereninsuffizienz (CLcr ≤ 70 ml/min), mäßig bis schwere Leberfunktionsstörungen

3.2.5 Onabotulinumtoxin A

Onabotulinumtoxin A ist nur zur Linderung der Symptome bei erwachsenen Patienten, die die Kriterien einer chronischen Migräne erfüllen (Kopfschmerzen an ≥ 15 Tagen pro Monat, davon mindestens 8 Tage mit Migräne) und die auf prophylaktische Migräne-Medikation nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben zugelassen. Es sollte in dieser Indikation nur von in der Diagnose und Therapie chronischer Kopfschmerzen erfahrenen Neurologen eingesetzt werden. Eine prophylaktische Therapie bei der episodischen Migräne stellt einen Off-Label-Use dar [1].

Nebenwirkungen (Auswahl):
-    Häufig: Kopfschmerzen, Migräne einschließlich Verschlimmerung der Migräne, Gesichtsparese, Pruritus, Ausschlag, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems

3.2.6 Valproinsäure

Valproinsäure ist nicht zur Migräneprophylaxe zugelassen. Eine Off-Label-Behandlung zur Migräneprophylaxe darf gemäß Anlage VI der Arzneimittelrichtlinie nur erfolgen, wenn eine Behandlung mit anderen dafür zugelassenen Arzneimitteln nicht erfolgreich war oder kontraindiziert ist (inkl. CGRP-Antikörper und Gepante). Die Verordnung und Überwachung der Therapie darf nur durch Fachärztinnen und Fachärzte für Nervenheilkunde, für Neurologie und/oder Psychiatrie oder für Psychiatrie und Psychotherapie erfolgen. Demnach ist Valproinsäure nur noch ein absolutes Reservepräparat zur Prophylaxe der Migräne [19]. Valproat darf Frauen und Mädchen im gebärfähigen Alter aufgrund des hohen teratogenen Potentials nur unter Einhaltung des Schwangerschaftsverhütungsprogramm gemäß Fachinformation verschrieben und abgegeben werden. Bereits 2018 informierte hierüber ein Rote Handbrief [20]. Auch Männer sollen während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung, eine zuverlässige Empfängnisverhütung für sich und ihre Partnerin anwenden. Diesbezüglich informierte ein Rote Handbrief Anfang 2024 [21].
Wichtig: Gemäß aktueller Anlage VI der Arzneimittelrichtlinie haben derzeit keine pharmazeutischen Unternehmer für ihre valproinsäurehaltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers). Eine Verordnung zur prophylaktischen Behandlung der Migräne zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung ist somit nur noch dann möglich, wenn die Voraussetzung gemäß BSG-Urteil vom 19.03.2002 - B 1 KR 37/00 R erfüllt werden. Hiervon ist in aller Regel nicht auszugehen.

Nebenwirkungen (Auswahl):
-    Sehr häufig: Tremor
-    Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, extrapyramidale Störungen (z.T. irreversibel), Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Hörverlust (reversibel und irreversibel), Stomatitis, Gewichtszunahme /-abnahme 
-    Gelegentlich: Hautausschlag; Haarausfall

Kontraindikationen (Auswahl):
-    Absolute KI: Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese, Pankreasfunktionsstörungen, Blutgerinnungsstörungen, Schwangerschaft (Neuralrohrdefekte), Frauen im gebärfähigen Alter
 

3.3 Monoklonale Antikörper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor

Antikörper gegen das Neuropeptid Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) oder dessen Rezeptor stellen neue therapeutische Optionen zur Prophylaxe der episodischen und chronischen Migräne dar. Die in Deutschland verfügbaren Wirkstoffe sind Erenumab, Eptinezumab, Fremanezumab und Galcanezumab. Erenumab bindet antagonistisch an den CGRP-Rezeptor, während Eptinezumab, Fremanezumab und Galcanezumab direkt an das Neuropeptid CGRP binden und dessen Bindung an den CGRP-Rezeptor hindern.
CGRP spielt eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der Migräne, da es an der Übertragung von Schmerzsignalen und der Gefäßerweiterung beteiligt ist. Während Migräneattacken ist die Konzentration von CGRP im Blut erhöht, bei chronischer Migräne auch zwischen den Anfällen. Die Bindung des vasoaktiven Neuropeptids CGRP an die CGRP-Rezeptoren verursacht eine Vasodilatation und gleichzeitig Sensibilisierung von Schmerz- und Dehnungsrezeptoren in den Blutgefäßwänden.
Studien belegen die Wirksamkeit der Antikörper bei episodischer und chronischer Migräne [22, 23]. Ob einer der monoklonalen Antikörper den anderen hinsichtlich Wirksamkeit oder Verträglichkeit überlegen ist, lässt die aktuelle Datenlage derzeit noch offen, denn es fehlen vergleichende Head-to-Head-Studien. Laut der aktuellen Leitlinie „Therapie der Migräneattacken und Prophylaxe der Migräne) zeigen durchgeführte Metaanalysen keine Unterschiede in der Wirksamkeit der monoklonalen Antikörper [1]. Die durchschnittliche Reduktion der Migränetage pro Monat liegt im Vergleich zu Placebo zwischen 2,7 und 2,4. Die 50 %-Responderraten liegen für die monoklonalen Antikörper nach 3–6 Monaten zwischen 30 und 62 %. Die 50 %-Responderraten für Placebo liegen zwischen 17 und 38 %. 
In einer systematischen Übersichtsarbeit wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit der CGRP- Antikörper mit den konventionellen Migräneprophylaktika verglichen. Nach Analyse von insgesamt 67 Studien (21 für CGRP Antikörper und 46 für die klassischen Migräneprophylaktika) zeigte sich eine Reduktion der mittleren Migränetage von 0,9 bis 2,2, wobei die höchste Reduktion für die CGRP Antikörper gezeigt wurde. Die Validität einer solchen vergleichenden Betrachtung ist laut aktueller S1 Leitlinie „Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne“ aufgrund der unterschiedlichen Populationsgrößen in den einzelnen Studien kritisch zu bewerten. Bezüglich der Nebenwirkungsrate waren die Antikörper überlegen [1, 24].

Die HER-MES-Studie ist die aktuell einzige direkte Vergleichsstudie eines CGRP(-Rezeptor) -Antikörpers mit einem konventionellen Migräneprophylaktikum. Es wurden 777 Patienten mit Migräne an ≥ 4 Tagen pro Monat 1: 1 in zwei Behandlungsgruppen randomisiert (Erenumab 70 oder 140 mg bzw. Topiramat 50–100 mg). Primärer Endpunkt war das Absetzen der Medikation aufgrund von Nebenwirkungen in der 24-wöchigen doppelblinden Phase. Die Rate an Therapieabbrüchen war in der Erenumab-Gruppe signifikant geringer als in der Topiramat-Gruppe (10,6 % vs. 38,9 %; OR 0,19; p < 0,001). Der sekundäre Endpunkt, der Anteil Patienten mit ≥ 50 % Reduktion der monatlichen Migräneattacken, wurde von signifikant mehr Patienten unter Erenumab erreicht, verglichen zu Topiramat (55,4 % vs. 31,2 %, OR 2,76; p < 0,001) [1].
Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie wurde für Erenumab ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber einer Migräneprophylaxe mit Topiramat festgestellt. Kritisch zu hinterfragen sei laut AVR 2025 jedoch, ob mit Topiramat der bestmögliche Komparator gewählt wurde und ob das Studienprotokoll das klinisch übliche Vorgehen adäquat widerspiegele.
Insbesondere war das Aufdosierungsschema für Topiramat sehr starr vorgegeben, was die Auswahl des primären Endpunktes (Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen) fragwürdig erscheinen lässt.

CGRP-Antagonisten sind im Allgemeinen gut verträglich, die häufigsten Nebenwirkungen sind Reaktionen an der Einstichstelle (s.c.) und Überempfindlichkeitsreaktionen, wobei diese häufig leichten Schweregrades sind. Anaphylaktische Reaktionen treten bei den s.c. zu verabreichenden Antikörpern selten, bei dem i.v. zu verabreichenden Antikörper Eptinezumab gelegentlich auf. Das Nebenwirkungsprofil der CGRP-Antagonisten unterscheidet sich von den überwiegenden konventionellen Migräne-Prophylaktika insbesondere durch das Fehlen von neurologischen Nebenwirkungen. Für weitere ausgewählte Nebenwirkungen wird auf die Unterkapitel zu den einzelnen CGRP-Antikörpern verwiesen. 
Die Behandlung sollte von Ärzten initiiert werden, die mit der Diagnose und Behandlung von Migräne Erfahrung haben.

Die Therapieresponse soll spätestens nach 3 Monaten festgestellt werden (bei Eptinezumab bis zu 6 Monate), bei Nichtansprechen soll die Therapie beendet werden. Ein Wechsel von einem Antikörper auf einen anderen Antikörper kann bei Nonresponse erwogen werden, wenn dieser mit einem Wechsel der Wirkstoffgruppe einhergeht (Wechsel zwischen Erenumab und Eptinezumab/Fremanezumab/Galcanezumab), wobei hierzu lediglich Daten aus unkontrollierten Studien auf ein verbessertes Ansprechen nach einem Wechsel hinweisen. Eine Empfehlung zu einem Wechsel innerhalb derselben Wirkstoffgruppe (Eptinezumab/Fremanezumab/Galcanezumab) kann derzeit aufgrund fehlender Daten nicht gegeben werden.

Laut der aktuellen S1 Leitlinie „Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne“ sollten Patienten mit erhöhtem Risiko für vaskuläre Erkrankungen aus pathophysiologischen Überlegungen noch nicht mit den monoklonalen Antikörpern gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor (oder Gepanten siehe 3.4) behandelt werden [1].

In den USA muss seit 2025 bei CGRP-Antikörpern hinsichtlich kardiovaskulärer Erkrankungen bereits konkret über ein erstmaliges Auftreten oder Verschlechterung einer vorbestehenden Hypertonie informiert werden [25].

Auch wird in den USA bei CGRP-Antikörpern vor einer Verschlechterung oder dem Auftreten eines Raynaud-Syndrom gewarnt [25]. Ein entsprechender Hinweis findet sich bei den Arzneimitteln hierzulande nicht.
Darüber hinaus gab es in der Vergangenheit einzelne Meldungen zu Alopezie als unerwünschte Arzneimittelwirkung unter diesen Therapien [26]. Ein entsprechender Hinweis in der Fachinformation findet sich bei Erenumab, Fremanezumab und Galcanezumab, jedoch ohne Angabe einer Häufigkeit.

3.3.1 Erenumab (Aimovig^®)

Indikation/ Zulassung
Zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.

Dosierung: Die empfohlene Dosis beträgt 70 mg s.c. Erenumab alle 4 Wochen. Manche Patienten können von einer Dosis von 140 mg alle 4 Wochen profitieren.

Nutzenbewertungsverfahren: Neubewertung aufgrund neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse: Migräneprophylaxe (GBA Beschluss vom 21.10.2021)
a) Erwachsene mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt.
Zweckmäßige Vergleichstherapie zur Migräneprophylaxe: Metoprolol oder Propranolol oder Flunarizin oder Topiramat oder Amitriptylin oder Clostridium botulinum Toxin Typ A
Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.

b) Erwachsene Patienten, die auf keine der genannten medikamentösen Therapien/ Wirkstoffklassen (Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Valproinsäure, Clostridium botulinum Toxin Typ A) ansprechen, für diese nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen. 
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Best Supportive Care 
Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.

Bundesweite Praxisbesonderheit
https://www.gkv-spitzenverband.de/media/dokumente/krankenversicherung_1/arzneimittel/amnog_praxisbesonderheiten/18083pb20181101.pdf

Auswahl relevanter Nebenwirkungen/ empfohlener Maßnahmen
-    Häufig: Lokalreaktionen an der Injektionsstelle, Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen, Obstipation, z.T. schwerwiegender Natur
-    Fälle von Anaphylaxie und Angioödem wurden nach Markteinführung beobachtet.
-    Die abnehmbare Kappe dieses Arzneimittels enthält Naturkautschuk (Latex). Kann schwere allergische Reaktionen hervorrufen.
-    Kardiovaskuläre Wirkung - siehe unter 3.3.

3.3.2 Eptinezumab (VYEPTI^®)

Indikation/ Zulassung
Zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.

Dosierung: Die empfohlene Dosierung beträgt 100 mg i.v.alle 12 Wochen . Einige Patienten können von einer Dosierung von 300 mg profitieren, die alle 12 Wochen mittels intravenöser Infusion verabreicht wird.

Frühe Nutzenbewertung (Beschluss vom 16.02.2023)
a) Erwachsene mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt.
Zweckmäßige Vergleichstherapie zur Migräneprophylaxe: (Metoprolol oder Propranolol oder Flunarizin oder Topiramat oder Amitriptylin oder C. botulinum Toxin Typ A). 
Zusatznutzen nicht belegt. (Es liegen keine Daten vor.)

b) Erwachsene Patienten, die auf keine der genannten medikamentösen Therapien/ Wirkstoffklassen (Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Valproinsäure, Clostridium botulinum Toxin Typ A) ansprechen, für diese nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen. 
Zweckmäßigen Vergleichstherapie für Eptinezumab zur Migräneprophylaxe: Erenumab oder Fremanezumab oder Galcanezumab 
Zusatznutzen nicht belegt. (keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede)

Bundesweite Praxisbesonderheit
Nein.

Relevante Nebenwirkungen/ empfohlene Maßnahmen
-    Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen, Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, Ermüdung/Fatigue, Ermüdung/Fatigue
-    Gelegentlich: anaphylaktische Reaktionen
-    Kardiovaskuläre Wirkung siehe unter 3.3.
-    Patienten mit neurologischen Erkrankungen in der Anamnese oder Patienten mit nicht kontrollierten und/oder unbehandelten psychiatrischen Erkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Für diese Patienten liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit vor.

3.3.3 Fremanezumab (AJOVY^®)

Indikation/ Zulassung
Zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.

Dosierung: 225 mg s.c. einmal monatlich (monatliche Dosierung) oder 675 mg s.c. alle drei Monate (vierteljährliche Dosierung).

Frühe Nutzenbewertung (Beschluss vom 07.09.2019)
a) Unbehandelte erwachsene Patienten und Patienten, die auf mindestens eine prophylaktische Medikation nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben oder für diese nicht geeignet sind. 
Zweckmäßigen Vergleichstherapie: Metoprolol oder Propranolol oder Flunarizin oder Topiramat oder Amitriptylin unter Berücksichtigung der Zulassung und der Vortherapie
Zusatznutzen nicht belegt. (Es wurden keine relevanten Daten vorgelegt.)

b) Erwachsene Patienten, die auf die medikamentösen Therapien / Wirkstoffklassen Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin nicht ansprechen, für diese nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen. 
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Valproinsäure oder C. botulinum Toxin Typ A.
Zusatznutzen nicht belegt. (Es wurden keine relevanten Daten vorgelegt.)

c) Erwachsene Patienten, die auf keine der genannten medikamentösen Therapien / Wirkstoffklassen (Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Valproinsäure, Clostridium botulinum Toxin Typ A) ansprechen, für diese nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen.
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Best Supportive Care 
Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.

Bundesweite Praxisbesonderheit
https://www.gkv-spitzenverband.de/media/dokumente/krankenversicherung_1/arzneimittel/amnog_praxisbesonderheiten/19038pb20190515.pdf

Relevante Nebenwirkungen/ empfohlene Maßnahmen
-    Reaktionen an der Injektionsstelle (sehr häufig Schmerzen, Verhärtung, Erythem; häufig Juckreiz; gelegentlich Ausschlag)
-    Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen
-    Selten: anaphylaktische Reaktionen
-    Kardiovaskuläre Wirkung siehe unter 3.3.

3.3.4 Galcanezumab (Emgality^®)

Indikation/ Zulassung
Migräneprophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.

Dosierung: Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg s.c. Galcanezumab einmal monatlich, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg (2 Injektionen zu je 120 s.c. mg am selben Tag) eingeleitet wird.

Frühe Nutzenbewertung (Beschluss vom 19.09.2019)
a) Unbehandelte erwachsene Patienten und Patienten, die auf mindestens eine prophylaktische Medikation nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben oder für diese nicht geeignet sind. 
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Metoprolol oder Propranolol oder Flunarizin oder Topiramat oder Amitriptylin unter Berücksichtigung der Zulassung und der Vortherapie 
Zusatznutzen nicht belegt. (Es wurden keine relevanten Daten vorgelegt.)

b) Erwachsene Patienten, die auf die medikamentösen Therapien / Wirkstoffklassen Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin nicht ansprechen, für diese nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen. 
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Valproinsäure oder Clostridium botulinum Toxin TypA
Zusatznutzen nicht belegt. (Es wurden keine relevanten Daten vorgelegt.)
    
c) Erwachsene Patienten, die auf keine der genannten medikamentösen Therapien / Wirkstoffklassen (Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Valproinsäure, Clostridium botulinum Toxin Typ A) ansprechen, für diese nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen 
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Best Supportive Care
Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.

Bundesweite Praxisbesonderheit
https://www.gkv-spitzenverband.de/media/dokumente/krankenversicherung_1/arzneimittel/amnog_praxisbesonderheiten/19025pb20200401.pdf

Relevante Nebenwirkungen/ empfohlene Maßnahmen
-    Sehr häufig Schmerzen an der Injektionsstelle, Reaktionen an der Injektionsstelle
-    Häufig Obstipation, Überempfindlichkeitsreaktionen, Vertigo
-    Selten Anaphylaxie, Angioödem
-    Kardiovaskuläre Wirkung siehe unter 3.3.
 

3.4 Gepante

Beide in Deutschland verfügbaren Gepante (Atogepant, Rimegepant) wurden ohne Einschränkungen hinsichtlich kardiovaskulärer Erkrankungen/Risikofaktoren zugelassen. Jedoch ist die Datenlage bezüglich der kardiovaskulären Sicherheit limitiert. So wurden Patienten mit relevanten kardiovaskulären Risikofaktoren/kardiovaskulären Vorerkrankungen von den jeweiligen Zulassungsstudien ausgeschlossen – im Gegensatz zu den CGRP-Antikörpern findet sich in den Fachinformationen der Gepante keine Hinweise zu fehlenden Sicherheitsdaten für Patienten mit schweren Herzkreislauf-Erkrankungen, was durchaus kritisch hinterfragt werden kann. Laut der aktuellen S1 Leitlinie „Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne“ sollten Patienten mit erhöhtem Risiko für vaskuläre Erkrankungen aus pathophysiologischen Überlegungen - analog zu den CGRP-Antikörpern - noch nicht mit Gepanten behandelt werden [1].

Für Atogepant deuten indirekte Vergleiche über den Brückenkomparator Placebo auf keine statistisch signifikanten und relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit der Behandlung von episodischer oder chronischer Migräne zu CRGP-Antikörper (Erenumab, Fremanezumab) hin [27]. 
Eine Netzwerkmetaanalyse bescheinigt Atogepant im Vergleich zu Rimegepant und Galcanezumab eine bessere Wirksamkeit bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil/rate [28].

Für Rimegepant deuten indirekte Vergleiche darauf hin, dass CRGP-Antikörper in der Migräneprophylaxe eine stärkere Wirksamkeit haben als Rimegepant. So war Erenumab in einer Analyse bei der Reduktion monatlicher Migränetage (MMD) nach 1 und 3 Monaten wirksamer als Rimegepant [29]. In der Zulassungsstudie reduziert Rimegepant monatliche Migränetage durchschnittlich lediglich um 0,8 Tage mehr als Plazebo (-4,3 vs. -3,5 Tage). 
Die direkte Vergleichsstudie CHALLENGE-MIG zeigte, dass Rimegepant und Galcanezumab bei der Prophylaxe der episodischen Migräne vergleichbar wirksam waren - der primäre Endpunkt (Überlegenheit von Galcanezumab) wurde nicht erreicht [30].
Rimegepant ist im Gegensatz zu Atogepant zur prophylaktischen Migränebehandlung ausschließlich bei episodischer Migräne zugelassen.

In den USA wird seit März 2025 vor neuer oder verschlechterter Hypertonie sowie Raynaud-Syndrom gewarnt, die nach Markteinführung beobachtet wurden [31, 32]. 

3.4.1 Atogepant (AQUIPTA^®)

Indikation/ Zulassung
Migräneprophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.
Zudem besteht die Zulassung zur Akuttherapie der Migräne mit oder ohne Aura bei Erwachsenen. (ausführliche Darstellung unter 2.5.1)

Dosierung: Die empfohlene Dosis beträgt 1 Tbl. Atogepant 60 mg/ Tag. Die auch auf dem Markt erhältliche 10 mg Dosisstärke wird bei schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15 – 29 ml/min), terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min) und bei Komedikation mit starken CYP3A4-Hemmern oder starken OATP-Inhibitoren 1x täglich empfohlen.

Frühe Nutzenbewertung (Beschluss vom 21.08.2025)
a) Erwachsene mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat mit Indikation für eine Migräneprophylaxe, die für konventionelle Migräneprophylaktika infrage kommen 
Zweckmäßige Vergleichstherapie für Atogepant: Amitriptylin oder Clostridium botulinum Toxin Typ A (kommt nur bei chronischer Migräne infrage) oder Erenumab oder Flunarizin (kommt nur infrage, wenn die Behandlung mit Beta-Rezeptorblockern kontraindiziert ist oder keine ausreichende Wirkung gezeigt hat) oder Metoprolol oder Propranolol 
Ein Zusatznutzen ist nicht belegt. (Es liegen keine Daten vor.)

b) Erwachsene mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat mit Indikation für eine Migräneprophylaxe, die auf keine der medikamentösen Therapien/Wirkstoffklassen (Amitriptylin, Clostridium botulinum Toxin Typ A, Flunarizin, Metoprolol, Propranolol) ansprechen, für diese nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen 
Zweckmäßige Vergleichstherapie für Atogepant: Eptinezumab oder Erenumab oder Fremanezumab oder Galcanezumab 
Zusatznutzen nicht belegt. (Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.)

Bundesweite Praxisbesonderheit
Nein.

Relevante Nebenwirkungen/ empfohlene Maßnahmen
Siehe unter 2.3.1

3.4.2 Rimegepant (VYDURA^®)

Indikation/ Zulassung
Rimegepant ist zugelassen zur präventiven Behandlung von episodischer Migräne bei Erwachsenen, die mindestens 4 Migräneattacken pro Monat haben.
Zudem besteht die Zulassung zur Akuttherapie der Migräne mit oder ohne Aura bei Erwachsenen. (ausführliche Darstellung unter 2.5.2)
Dosierung bei Indikation Prophylaxe der Migräne: Die empfohlene Dosis beträgt 1 Tbl. Rimegepant 75 mg jeden zweiten Tag.

Frühe Nutzenbewertung (Beschluss vom 20.11.2025)
a) Erwachsene mit mindestens 4 Migräneattacken pro Monat mit Indikation für eine präventive Behandlung von episodischer Migräne, die für konventionelle Migräneprophylaktika in Frage kommen
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Amitriptylin oder Erenumab oder Flunarizin (kommt nur infrage, wenn die Behandlung mit Beta-Rezeptorblockern kontraindiziert ist oder keine ausreichende Wirkung gezeigt hat) oder Metoprolol oder Propranolol 
Zusatznutzen nicht belegt. (Es liegen keine Daten vor.)

b) Erwachsene mit mindestens 4 Migräneattacken pro Monat mit Indikation für eine präventive Behandlung von episodischer Migräne, die auf keine der medikamentösen Therapien/Wirkstoffklassen (Amitriptylin, Flunarizin, Metoprolol, Propranolol) ansprechen, für diese nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Eptinezumab oder Erenumab oder Fremanezumab oder Galcanezumab
Zusatznutzen nicht belegt. (Es liegen keine bewertbaren Daten vor.)

Bundesweite Praxisbesonderheit
Nein.

Relevante Nebenwirkungen/ empfohlene Maßnahmen
Siehe unter 2.3.2